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Highlights

核心观点、战略与战术框架

目标与范式转变

• 目标： 延长健康的寿命（Healthspan），实现寿命曲线平⽅化（squaring the longevity curve），即在生命末期才经历衰退。
• 范式转变： 从医学 2.0（Medicine 2.0，专注于治疗急性和晚期疾病）转向医学 3.0（Medicine 3.0，强调预防、主动干预和系统思维）。

• 第一个时代，以希波克拉底为代表，但在他死后仍然持续了近2000年，我称之为医学1.0。它的结论是基于直接观察得出的，或多或少是纯粹的猜测，其中一些是正确的，有些则不尽然。
• 19世纪中期，随着细菌致病论（germ theory of disease）的出现，医学2.0应运而生，该理论取代了大多数疾病是由“瘴气”或不良空气传播所引发的观点。它的出现，使得医生的卫生习惯得到了改善，并最终发展出了抗生素。
• 在我看来，医学3.0并不是真的和技术有关，更确切地说，它需要我们思维方式的进化，需要我们改变对待医学的方式。我将其分解为四个要点。
  • 第一，医学3.0更加强调预防，而非治疗。
  • 第二，医学3.0将患者视为一个独特的个体。
  • 第三个哲学转变与我们对待风险的态度有关。在医学3.0中，我们的出发点是诚实地评估和接受风险——也包括什么都不做的风险。
  • 第四个，也许是最大的转变，那就是医学2.0主要关注寿命几乎完全是为了延缓死亡，而医学3.0则更多地关注维持健康寿命，生活质量。
• 在医学2.0中，你是船上的乘客，被被动地载着前行。医学3.0对患者的要求则要高得多。你必须见多识广，有一定程度的医学知识，清楚自己的目标，并能认识到风险的本质。

• 核心挑战： 活得更久通常意味着延迟**“四大骑士”疾病**（The Four Horsemen）导致的死亡：心血管疾病（Cardiovascular Disease，ASCVD）、癌症（Cancer）、神经退行性疾病（Neurodegenerative Diseases，如阿尔茨海默病 Alzheimer’s Disease）和 2 型糖尿病/代谢功能障碍（Type 2 Diabetes/Metabolic Dysfunction）。
• 战略五大支柱（战术）：运动（Exercise）、营养（Nutrition）、睡眠（Sleep）、情绪健康（Emotional Health），以及药物和补充剂（Pharmaceuticals and Supplements/Exogenous Molecules）。

衰老与长寿的机制

• 研究对象： 重点研究百岁老人（Centenarians），他们通过延缓或避免慢性病发作（疾病压缩 Disease Compression）实现了极端长寿。

• 对斯堪的纳维亚双胞胎的研究发现，在造成人类寿命总体差异的各类因素中，基因可能只占20%~30%。可问题是，年龄越大，基因的作用就越大。
• 相比之下，当百岁老人去世时，他们通常（虽然并不总是）患病或残疾的时间比早在二三十年前去世的人短得多。这被称为疾病压缩（compression of morbidity），其基本含义是缩短生命末期的衰退期，延长健康生活的时间或健康寿命。

• 机制洞察（Mechanisms）： 讨论热量限制（Caloric Restriction, CR）对延长寿命的作用，并揭示了关键细胞通路：
  ▪ mTOR（雷帕霉素机制靶标/Mechanistic Target of Rapamycin）：与细胞生长和衰老相关。
  ▪ AMPK（腺苷酸活化蛋白激酶/AMP-activated protein kinase）：当营养物质处于低水平时激活，刺激新线粒体（Mitochondrial）的生成，增强代谢效率。
  ▪ 自噬（Autophagy）：细胞的清洁过程，清除受损蛋白质（Damaged Proteins）和废物，受损与神经退行性疾病相关。
• 药物展望： 雷帕霉素（Rapamycin）通过抑制 mTORC1，显示出潜在的老年保护作用（Geroprotection），可延缓衰老，但在健康人群中的应用仍存在争议（如免疫抑制风险）。

应对“四大骑士”疾病的策略（Strategy）

代谢健康（Metabolic Health）

• 核心问题： 2 型糖尿病是代谢功能障碍的终点，更早的预警信号是胰岛素抵抗（Insulin Resistance）和高胰岛素血症（Hyperinsulinemia）。
• 脂肪溢出： 内脏脂肪（Visceral Fat）堆积是“脂肪溢出”不良后果之一，它分泌炎症细胞因子（Inflammatory Cytokines），增加癌症和心血管疾病风险。

• 随着越来越多的卡路里涌入你的皮下脂肪组织，它最终会达到饱和状态，多余的脂肪便开始溢出，到你身体的其他部位：进入你的血液，成为多余的甘油三酯；进入你的肝脏，导致NAFLD；进入你的肌肉组织，直接导致肌肉中的胰岛素抵抗（我们即将看到）；甚至到达你的心脏和胰腺周围（参见图6.2）。显然，这些都不是脂肪聚集的理想场所，NAFLD则只是这种脂肪溢出的众多不良后果之一。
• 皮下脂肪被认为是相对无害的，但这种“内脏脂肪”（visceral fat）却绝非如此。这些脂肪细胞会在你最重要的身体器官附近分泌炎症细胞因子（inflammatory cytokines），如肿瘤坏死因子（TNF-α）和白细胞介素-6（IL-6），它们是炎症的关键标志物和驱动因素。这可能就是为什么内脏脂肪会增加癌症和心血管疾病的患病风险。

• 关键关联： 代谢紊乱（Metabolic Dysfunction）会促进所有“骑士”疾病（心血管疾病、癌症、阿尔茨海默病）的发病进程。

心血管疾病（ASCVD）

• 误区纠正： 传统的“总胆固醇”评估和 LDL-C/HDL-C 的好坏胆固醇概念过于简单且具有误导性。

• 这实际上就是高密度脂蛋白“好”，与低密度脂蛋白“坏”的潜在原因，问题不在于胆固醇，而是携带它的颗粒。当低密度脂蛋白颗粒粘在动脉壁上并随后被氧化时，问题就开始了，这意味着它们所含的胆固醇（和磷脂）分子接触了一种被称为活性氧（ROS）的高活性分子，而ROS是造成氧化应激（oxidative stress）的主要原因。正是低密度脂蛋白上脂质的氧化引发了整个动脉粥样硬化级联反应。

• 关键目标： 导致动脉粥样硬化（Atherosclerosis）的不是胆固醇本身，而是携带它的脂蛋白颗粒（Lipoproteins），即 apoB（载脂蛋白 B/Apolipoprotein B）。

• 罪魁祸首竟是一种鲜为人知但非常致命的颗粒，叫作Lp（a）（发音为“el-pee-little-A”）。当一种普通的低密度脂蛋白颗粒与另一种更为罕见的蛋白质——载脂蛋白（a），简称apo（a）（不要与载脂蛋白A或apoA混淆，载脂蛋白A是一种标记高密度脂蛋白颗粒的蛋白质）融合时，这种极度糟糕的脂蛋白就形成了。
• 由于其结构特点，Lp（a）可能比正常的低密度脂蛋白颗粒更容易被卡住，其多余的脂质会变质。更糟糕的是，一旦进入那里，它就会在一定程度上起到血栓形成或促凝血因子的作用，加速动脉斑块的形成。 通常，Lp（a）宣布自己到来的方式是通过突然的、看似过早的心脏病发作。
• 这种变异在很大程度上是遗传性的，据估计，有20%~30%的美国人口的Lp（a）水平高到足以增加他们额外的风险。此外，非洲后裔的Lp（a）平均水平往往高于白种人。这就是当你的家族中有早发性心脏病发作的病史，你绝对应该做Lp（a）检测的原因。我们会在每位患者第一次抽血时对其进行Lp（a）检测。因为Lp（a）水平的升高在很大程度上是遗传性的，所以检测只需要做一次（而且心血管疾病指南也开始建议，无论如何一生都要进行一次检测）。

• 预防策略： 应将 apoB 水平积极、尽早地降到极低水平，接近婴儿期的生理水平。
• 重要药物： 他汀类药物（Statins）和 PCSK9 抑制剂（PCSK9 Inhibitors）是降低 apoB 负荷的最强药理学工具。

癌症（Cancer）

• 早期发现： 早期、积极和广泛的筛查是降低癌症死亡率的最大希望。

• 问题在于，截至目前，我们仍然不太擅长在早期发现癌症。在几十种不同类型的癌症中，我们只对5种癌症有公认的、可靠的筛查方法：肺癌（针对吸烟者）、乳腺癌、前列腺癌、结直肠癌和宫颈癌。

• 代谢关联： 胰岛素抵抗（Insulin Resistance）和肥胖（Obesity）是强大的癌症风险因素，解决代谢问题对预防癌症至关重要。
• 先进治疗： 免疫疗法（Immunotherapy）具有巨大前景，包括嵌合抗原受体 T 细胞（CAR-T）和检查点抑制剂（Checkpoint Inhibitors）。
• 未来技术： 液体活检（Liquid Biopsy）有望实现更早期的癌症检测。

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease）

• 难度： 这是“骑士”疾病中最难治疗的，预防是唯一的选择。
• 风险因素： 遗传因素（如 APOE e4 基因）增加风险。
• 预防核心： 预防战略基于：心血管健康（Cardiovascular Health）和代谢健康（Metabolic Health）对大脑至关重要。
• 运动作用： 运动（Exercise）被认为是预防认知能力下降最有力的工具。

• 当我拿到一位新患者的检查结果时，我会立即扫视一些指标。其中包括他们的Lp（a）水平，即我们在第七章中谈到的高风险脂蛋白，以及他们的apoB浓度。我经常检查的第三个指标是他们的APOE基因型，即我们在第四章中提到的与阿尔茨海默病风险相关的基因。
• 在我们的一生中，通过教育或经历，或者通过发展复杂的技能，比如说一门外语或者演奏一种乐器，建立的这些网络和子网络越多，我们对认知能力下降的抵抗力就越强。即使其中一些网络开始失效，大脑也可以或多或少地继续正常运转。这就是所谓的“认知储备”（cognitive reserve），它已被证明可以帮助一些患者抵抗阿尔茨海默病的症状。
• 有一个类似的概念被称为“运动储备”（movement reserve），与帕金森病相关。与久坐不动的人相比，具有较好运动模式和较长运动历史的人，比如训练有素或经常运动的运动员，往往能够抵抗或减缓疾病的进展。这也是为什么运动和锻炼，不仅仅是有氧运动，还有更复杂的活动，比如拳击训练，是帕金森病的主要治疗或预防战略。
• 有证据表明，提出更多样化挑战的任务或活动，需要更灵活的思维和处理，因而在建立和保持认知储备方面更有成效。另一方面，仅仅是每天做一个填字游戏，似乎只会让人们更擅长做填字游戏。运动储备也是如此——在延缓帕金森病的症状方面，跳舞似乎比走路更有效，可能是因为它涉及更复杂的运动。
• 他认为阿尔茨海默病主要是一种大脑血管疾病，我们看到的痴呆症症状是由于血流逐渐减少，最终形成了他所说的“神经元能量危机”，这反过来又引发了一连串的不幸事件，损伤了神经元并最终导致神经退行性变。淀粉样斑块和缠结出现的时间较晚，它们是结果而不是原因。“
• 关于阿尔茨海默病的另一种引人注目且可能类似的理论认为，它源于大脑中异常的葡萄糖代谢。
• 患有2型糖尿病的人患阿尔茨海默病的风险是其他正常人群的2倍或3倍，这与携带一个APOE e4基因拷贝的风险相当。在纯粹的机制层面上，长期升高的血糖，正如在2型糖尿病和前驱糖尿病/胰岛素抵抗中所见，会直接损伤大脑的血管系统。但胰岛素抵抗本身就足以增加一个人的患病风险。
• 南加州大学（University of Southern California）的神经科学家侯赛因·亚辛（Hussain Yassine）研究了APOE在阿尔茨海默病中的作用，他将APOE的作用比作管弦乐队指挥。他说，由于某种原因，携带e4等位基因的人似乎在胆固醇转运和葡萄糖代谢方面都存在缺陷，其程度在e2或e3等位基因的人身上看不到的。
• 因此，我们需要采取一种非常早期和全面的方法来预防阿尔茨海默病和其他形式的神经退行性疾病。 从广义上讲，我们的战略应基于以下原则： 1. 对心脏有益的东西对大脑也有益。也就是说，血管健康（意味着低apoB、低炎症和低氧化应激）对大脑健康至关重要。 2. 对肝脏（和胰腺）有益的东西对大脑也有益。代谢健康对大脑健康至关重要。 3. 时间是关键。我们需要尽早考虑预防，遗传因素对你越不利，你就越需要努力，越需要尽早开始。与心血管疾病一样，我们需要参加一场漫长的比赛。 4. 我们预防认知能力下降最有力的工具就是运动。我们已经谈论了很多关于饮食和新陈代谢的问题，但运动似乎可以通过多种方式（血管、代谢）来保护大脑健康。

战术篇：实践指南（Tactics）

运动（Exercise）

• 地位： 运动是迄今为止最有效的**“长寿药”**（Longevity Drug）。
• 功能目标： 制定**“百岁老人十项全能”**（Centenarian Decathlon）等功能性目标，以维持晚年的身体功能、力量、有氧基础、骨密度和平衡能力。
• 避免受伤（关键戒律）： 稳定性（Stability）训练是避免受伤、维持长期运动的基础。
• 力量与骨骼： 力量训练是建立肌肉和骨密度**“储备”**（Reserve）的关键，握力（Grip Strength）是衡量总体力量和寿命的极佳指标。
• 有氧适能：
  ▪ Zone 2 训练： 长时间稳定耐力训练，是改善线粒体健康（Mitochondrial Health）和代谢灵活性的基础。建议每周至少 3 小时。
  ▪ 最大摄氧量（VO2 Max）：峰值有氧能力，与寿命密切相关，需通过高强度运动提升。

• 美国政府的体育活动指南建议，“活跃的成年人”每周至少进行5次30分钟（或总共150分钟）的“中等强度的有氧运动”。除此之外，还要针对“所有主要肌肉群”，辅以为期2天的力量训练。
• 最大摄氧量通常是以一个人每千克体重每分钟可以使用的氧气量来表示的。一个普通45岁男性的最大摄氧量约为每分钟40ml/kg，而一位高水平耐力运动员的得分可能在60以上。另一方面，梅奥诊所的运动生理学家兼研究员迈克·乔伊纳（Mike Joyner）表示，一个30多岁或40多岁身体不健康的人，在最大摄氧量测试中可能只能得到20多分。他们根本跑不上那座山 。一个人的最大摄氧量越高，他制造ATP所消耗的氧气就越多，他骑车或跑步的速度也就越快。简而言之，他能做的事情也就越多。
• 尽管二区训练对职业自行车运动员来说是最基础的，然而，圣·米兰认为，这对非运动员来说更为重要，原因有两个。首先，它为你在生活中做任何其他事情建立了耐力基础，无论你是骑着自行车进行160千米的世纪骑行，还是和你的孩子或孙子孙女一起玩耍。另一个原因是，他认为它通过改善线粒体的健康和效率，在预防慢性病方面起到了至关重要的作用，这就是训练有氧耐力和效率（即二区训练）是我“百岁老人十项全能”训练计划的第一要素的原因。
• 用专业术语来说，圣·米兰将二区描述为“我们在乳酸盐不堆积的情况下所能维持的最大努力水平”。
• 即使在我们休息的时候，乳酸盐水平也能告诉我们很多关于代谢健康的信息。患有肥胖症或有其他代谢问题的人往往会有更高的静息乳酸盐水平（resting lactate levels），这是一个明显的迹象，表明他们的线粒体没有发挥出最佳功能，因为它们为了维持基线能量水平已经工作得太辛苦。这意味着他们几乎完全依靠葡萄糖（或糖原）来满足其所有的能量需求——并且他们也完全无法使用脂肪储备。
• 回报就是，增加最大摄氧量会让你在功能上更年轻。一项研究发现，将老年受试者的最大摄氧量每分钟提高6ml/kg，或者说约25%，就相当于将他们的年龄减去12岁。
• 我的观点是，如果你真的停下来考虑一下大多数人一生中真正需要的那种有氧健身，它基本上可以归结为：在很长一段时间内非常擅长慢速运动，但也能够在需要的时候跑得又快又猛。训练和保持高水平的有氧适能，并且现在就做，对于在晚年保持这一值域（range of function） 是必不可少的。

营养（Nutrition）

• 营养 3.0 思维： 强调个体化（Personalization），利用数据（如动态血糖监测 CGM）来定制饮食，而非遵循标签或意识形态。
• 热量控制策略： 通过热量限制（CR）、饮食限制（DR）和时间限制（TR，即间歇性禁食）来应对营养过剩。
• 蛋白质： 随着年龄增长，蛋白质（Protein）是重中之重，应摄入足够量以维持瘦体重，避免肌⾁减少症（Sarcopenia）。
• 动态血糖监测（CGM）： 实时监测个体对碳水化合物的反应，有助于优化饮食模式和控制胰岛素水平。

睡眠（Sleep）

• 重要性： 睡眠对认知功能、记忆和情绪平衡至关重要，不足会损害葡萄糖稳态（Glucose Homeostasis）和心血管健康。
• 大脑清洁： 深度睡眠（Deep Sleep/NREM）对大脑健康特别关键，有助于清除与神经退行性疾病相关的废物（如β-淀粉样蛋白 Beta-Amyloid）。
• 睡眠战术： 创造极度黑暗的环境、避免睡前使用电子产品（蓝光 Blue Light）、控制酒精和咖啡因摄入，以及通过运动（Exercise）建立 “睡眠压力”（Sleep Drive）。

情绪健康（Emotional Health）

• 核心： 如果忽视情绪健康，追求身体长寿将毫无意义。
• 长寿意义： 情绪健康的关键是解决 “为什么”（Why）想要活下去的问题，即拥有一个值得延续的生命。
• 工具与练习： 需要持续的自我修炼和积极干预（如辩证行为疗法 DBT），学习“重构”（Reframing）思维方式。
• 身体-情绪互动： 改变行为（例如：运动、与家人相处）可以改变情绪状态，帮助人们脱离“战斗或逃跑”的交感神经模式（Sympathetic Mode）